8月1日，美國頂級癌癥治療和研究機構(gòu)希望城市（City of Hope）國家醫(yī)療中心周二發(fā)布公告稱，在臨床前研究中，該機構(gòu)科學(xué)家開發(fā)出一種能殺死所有實體惡性腫瘤（癌瘤）的靶向化療藥物。

(相關(guān)資料圖)

希望城市研發(fā)了一款抗癌靶向藥（PR Newswire）

該消息迅速引爆網(wǎng)絡(luò)，結(jié)合此前“室溫超導(dǎo)材料”的爆火，網(wǎng)友紛紛表示：昨天室溫超導(dǎo)引發(fā)能量革命，今天抗癌神藥又要引發(fā)醫(yī)學(xué)革命，人類難道在有生之年實現(xiàn)長生不老了？

受該消息刺激，今天A股醫(yī)藥CRO板塊集體大漲。

觀察者網(wǎng)在采訪整理部分藥企、醫(yī)生和專家的觀點后發(fā)現(xiàn)該藥品不僅離實際上市應(yīng)用距離相對遙遠，其療效也存在被過渡描述的可能性。

而多位業(yè)內(nèi)人士均告訴觀察者網(wǎng)：藥物研發(fā)是一個漫長，昂貴，且充滿風(fēng)險的工作，一款藥物即便動物實驗效果良好，但其進入臨床試驗，依然有90%的失敗概率。

值得注意的是，目前該藥物依然處在臨床一期階段，也僅在少數(shù)癌種中進行動物實驗測試，而其抑制腫瘤生長的效果是否能在人體當(dāng)中復(fù)制也仍是未知。

抗癌神藥神在哪？

本次希望城市公告里所提及的臨床前研究，已經(jīng)以論文的形式發(fā)表在《細胞化學(xué)生物學(xué)》期刊上。其提及的這款藥物（AOH1996），是一款用來遏制腫瘤細胞增殖的口服小分子PCNA（增殖細胞核抗原）抑制劑。

癌細胞的快速增殖使得細胞內(nèi)部經(jīng)常存有因DNA復(fù)制所引起的壓力，而引起DNA復(fù)制壓力的事件之一便是復(fù)制和轉(zhuǎn)錄之間的沖突（Transcription Replication Conflicts，TRC），即負責(zé)基因表達和基因組復(fù)制的兩個關(guān)鍵細胞機器在相同的基因組位置上產(chǎn)生相互碰撞，這是造成內(nèi)源性DNA雙鏈斷裂和基因組不穩(wěn)定的主要原因（因此癌細胞中常帶有受損的DNA）。

癌細胞的這項特征也被應(yīng)用于許多抗癌策略當(dāng)中，通過在癌細胞中引入更多的DNA破壞，可以對癌細胞造成災(zāi)難性損傷而導(dǎo)致其死亡。增殖細胞核抗原（PCNA）是一種存在于所有真核細胞中的蛋白質(zhì)，因其在DNA合成和修復(fù)中發(fā)揮的關(guān)鍵作用，PCNA被廣泛用作腫瘤進展的標(biāo)志物，也被視為一個潛在的抗癌靶點。

這款藥物特別針對PCNA的一個癌變形，這種蛋白質(zhì)在所有擴展瘤的DNA復(fù)制和修復(fù)過程中起著關(guān)鍵作用。

根據(jù)臨床實驗前研究的報告，研究人員在70多個癌細胞系和幾組正常細胞中測試了AOH1996。這種研究性療法阻止了帶有損傷DNA的細胞在G2/M階段分裂，并阻止了在S階段復(fù)制錯誤的DNA。最終結(jié)果是，AOH1996引發(fā)了癌細胞的死亡（或者叫凋亡），同時并沒有中斷健康干細胞的繁殖周期。

而為什么這個藥物能夠包治百病，論文作者Linda Malkas博士也給出了自己的解釋。

其在論文中寫道：“沒有人曾將靶向PCNA作為一種治療方法，因為此蛋白在以往被認(rèn)為是‘不可成藥’的，我們發(fā)現(xiàn)PCNA是癌細胞中核酸復(fù)制錯誤增加的潛在原因之一?，F(xiàn)在我們知道了問題所在并可以抑制它，我們將更深入地了解該機制，以期開發(fā)更加個體化與專一性的癌癥藥物。”

在過去二十年時間里持續(xù)開發(fā)這款藥物的Linda Malkas博士介紹進一步稱，PCNA就像一個包含多個飛機航站的航空樞紐。數(shù)據(jù)顯示，癌細胞的PCNA存在獨特的變化，這一事實使其能夠設(shè)計出一種只針對癌細胞PCNA的藥物。這款癌癥殺手藥丸就像是一個關(guān)閉關(guān)鍵航空樞紐的暴風(fēng)雪，只停飛那些攜帶癌細胞的飛機。根據(jù)希望城市國家醫(yī)療中心給出的試驗圖片，在用藥前（左圖）和用藥（右圖）后，癌細胞的狀態(tài)出現(xiàn)了顯著的變化。

希望城市提供的抗癌效果圖

簡而言之，這款被稱為AOH的藥物可以針對僅存于癌細胞的一個特定特征，從而實現(xiàn)“殺死”癌細胞而不影響正常細胞的效果。

AOH1996在臨床前研究中對來自乳腺癌、前列腺癌、腦癌、卵巢癌、宮頸癌、皮膚癌和肺癌的細胞進行治療，并已經(jīng)顯示出療效。而且AOH1996可以口服，且代謝穩(wěn)定，無論是作為單獨治療還是作為聯(lián)合治療，都可以抑制腫瘤生長，但不會引起可察覺的副作用。

隨著動物模型驗證藥物可行性后，AOH1996也已經(jīng)進入Ⅰ期臨床試驗階段，該階段主要測試藥物的安全性和推薦使用劑量等情況。

美國臨床試驗資料庫的數(shù)據(jù)顯示，這個階段的試驗預(yù)期在2024年3月底前結(jié)束。也就是說，理論上一年左右，便能看到這款藥物在真實患者身上使用的數(shù)據(jù)。

該藥物目前已經(jīng)進入臨床一期（clinicaltrials.gov）

業(yè)界集體解讀，臨床效果依然待定

面對這個聽著能包治百癌的神藥，我們是否可以期待其能夠讓我們實現(xiàn)壽命自由了呢？

實際上，即便是發(fā)布論文的希望城市本身，也對該藥物的療效進行了嚴(yán)謹(jǐn)且保守的描述。

CELL官網(wǎng)期刊中的表述其實相對嚴(yán)謹(jǐn)和保守：“綜上所述，我們的研究已經(jīng)表征了這種現(xiàn)已進入1期臨床試驗的新藥的獨特分子機制，并且已經(jīng)驗證了該藥物的獨特作用機制，通過該機制抑制轉(zhuǎn)錄復(fù)制沖突的解決可能為選擇性殺死癌細胞開辟了新的治療途徑?！?/p>

尤為關(guān)鍵的是，CELL官網(wǎng)期刊“討論”章節(jié)中的這一句，表達了研究的局限性——“我們承認(rèn)，積極的動物研究結(jié)果并不總能轉(zhuǎn)化為治療癌癥患者的成功。未來的臨床研究需要確定其對癌癥治療的功效?！被緸樵擁椝幬锏哪壳八幍难芯侩A段成果進行了定性。

觀察者網(wǎng)在采訪整理了部分專家和業(yè)界的觀點后，發(fā)現(xiàn)業(yè)界普遍認(rèn)為一款藥物即便進入了臨床試驗，其能夠最終上市商用的概率也微乎其微，而考慮到該藥品的潛在巨大療效，即便其上市，可能價格也會是一個天文數(shù)字，難以在有生之年得到普及。

哈爾濱血液病腫瘤研究所所長、中國臨床腫瘤學(xué)會 (CSCO) 創(chuàng)始人及監(jiān)事長馬軍稱：該藥仍處美國的臨床試驗前期，雖然可對抗泛腫瘤細胞，但僅是前期臨床試驗，還要進行二、三期和確定臨床試驗才能證實。

馬軍補充表示抗腫瘤治療沒有神藥。PCNA僅是一種小分子抑制劑，小分子抑制劑有4200多種，從2001年第一個酪氨酸激酶抑制劑治療慢髓白血病僅有42種成藥。PCNA只是其中一個靶點，離成藥還有很長時間。

深圳市第三人民醫(yī)院院長、國家感染性疾病臨床研究中心主任盧洪洲向財聯(lián)社記者表示：“樂觀且謹(jǐn)慎，AOH1996雖然在細胞模型和動物模型的臨床前研究中證實其安全性和有效性，但是該藥物是否能夠在后續(xù)的I/II/III期臨床試驗達到預(yù)設(shè)研究終點，是否能夠表現(xiàn)出優(yōu)異的安全性和有效性，我們還需持謹(jǐn)慎態(tài)度，需要等臨床試驗數(shù)據(jù)發(fā)布再行判斷?！?/p>

河北澤運生物總經(jīng)理、資深醫(yī)藥行業(yè)專家齊正偉則表示：“醫(yī)藥行業(yè)從來不缺‘革命性’的好消息，都曾被寄予厚望，但最終都不太盡如人意，所以我判斷國內(nèi)醫(yī)藥行業(yè)不會盲目跟風(fēng)?！饼R正偉對財聯(lián)社記者舉例道，以曾經(jīng)備受期待的CAR-T療法為例，寄希望通過增強免疫T細胞的能力，達到消滅癌細胞的效果，當(dāng)初剛出現(xiàn)的時候，大家都說人類可能完全消滅癌癥，但隨著時間的推移，國內(nèi)外都有相關(guān)藥物上市，實踐證明，癌癥并沒有被消滅，反倒是癌細胞進化出了更強的“免疫逃脫”能力。

那么明明動物實驗和藥理都有效，為何依然有90%的藥物臨床失敗？

知名醫(yī)藥新媒體平臺《賽柏藍》在一篇文章中對此解釋稱：藥物研發(fā)是一個漫長、昂貴且充滿風(fēng)險的過程，一招不慎滿盤皆輸。因為一款新藥的研發(fā)一般需要10~15年的時間，而且每款新藥的平均成本為10~20 億美元。

藥物研發(fā)流程圖（賽柏藍）

雖然任何一家制藥公司候選藥物進入臨床前階段都經(jīng)過了嚴(yán)格篩選以及優(yōu)化，但是在進入臨床研究后，90%的候選藥物依舊會在I、II、III期臨床試驗中折戟沉沙。

這也僅是進入臨床的藥物，如若算上臨床前就失敗的藥物，恐怕失敗率將更高。

對2010年至2017年臨床試驗數(shù)據(jù)進行分析，90%的藥物臨床失敗主要有四個原因：

（1）缺乏臨床療效，占40%~50%；

（2）難以控制毒性，占30%左右；

（3）藥物的不良反應(yīng)，占10%~15%；

（4）缺乏市場需求，占10%左右。

一般來說，藥物研發(fā)遵循一個過程，如靶點驗證、藥物候選分子的高通量篩選、針對活性和藥物特性進行嚴(yán)格的藥物處方及工藝優(yōu)化、臨床前療效和毒性測試以及生物標(biāo)志物指導(dǎo)的患者選擇和最佳臨床試驗設(shè)計等。

新藥研發(fā)90%失敗的概率也成為了藥物研發(fā)業(yè)界的共識，國內(nèi)知名藥企藥明康德也發(fā)文表示：“Tessa Therapeutics總裁兼首席執(zhí)行官Thomas Willemsen先生之前在接受藥明康德內(nèi)容團隊采訪時也指出，即便一款藥物進入1期臨床試驗，仍有90%的機率會以失敗告終。隨著該藥物1期試驗的展開，其最終是否能應(yīng)用于臨床上也會逐漸明朗，讓我們持著客觀、理性的態(tài)度拭目以待?！?/p>

關(guān)鍵詞：