在生物創新藥的研發與投資領域，藥物的臨床價值體現在研發的新藥能否填補現有的臨床治療空白或者超出現有的治療方法來滿足患者迫切的需求。如若擬選項目能滿足目前治療方法中的剛需，解決相應痛點，其臨床價值便具備較高潛力，自然也就具有充分的投資前景。
正當全球各大創新藥企都在加大研發生產投入和產品引進，爭奪技術轉化后市場份額時，天境生物(IMAB.US)也在通過選擇差異化靶點，打造單抗、雙抗、超級抗體產品梯度，以滿足不同適應癥市場日漸龐大的治療需求。
而作為腫瘤免疫療法的下一個突破口，雙特異性抗體顯然已成為天境生物的重要研發方向，也成為這家創新藥企未來估值增長的重要支撐點之一。
領跑Claudin 18.2/4-1BB雙抗新藥賽道
據智通財經APP了解，近日，天境生物靶向Claudin 18.2和4-1BB的雙特異性抗體TJ-CD4B(又稱ABL111)獲得美國FDA的孤兒藥物認證，用于治療胃癌，包括胃食管結合部癌。
值得一提的是，Claudin 18.2和4-1BB都是當下全球腫瘤免疫療法領域備受關注的靶點。并且，雖然全球范圍針對這兩個靶點的在研藥物很多，天境生物的TJ-CD4B卻是全球首款、也是迄今為止唯一一款獲批臨床并獲得FDA孤兒藥資格的Claudin 18.2/4-1BB雙特異性抗體。
不難看出，天境生物顯然已在Claudin 18.2/4-1BB雙抗新藥賽道上實現全球領跑。
對于一家生物醫藥企業，判斷其未來的增長空間，必須落實到產品的競爭優勢上。因此，投資者可以從Claudin 18.2/4-1BB雙抗產品的臨床價值上分析其對于天境生物內在價值的影響。
智通財經APP了解到，理論上，雙特異性抗體可以通過設計與兩個不同抗原相結合，或與同一抗原的不同表位相結合;抗體和抗原的結合位點/相互作用位點緊密接近，可以使抗體和抗原形成新的蛋白復合物，并觸發新的細胞接觸。
簡言之，雙特異性抗體的結構會產生新的活性，而這是兩種單抗簡單混合在一起所不具備的。
先從4-1BB這個靶點的作用機理來看，4-1BB又稱CD137，是腫瘤壞死因子(TNF)受體家族的重要成員。它是一種T細胞共刺激免疫檢查點分子，主要在活化的T細胞上表達，并在自然殺傷細胞(NK細胞)、樹突狀細胞(DC細胞)、巨噬細胞等許多非T細胞上表達。與PD-1/PD-L1的“踩剎車”作用相反，4-1BB可以通過與其配體的結合誘導激活這些細胞，進而增強它們對癌細胞的殺傷性。
然而，作為一種經典的免疫檢查點激動靶點，4-1BB單抗藥物的研發進展卻十分緩慢，根本原因在于T細胞的過度激活常誘發嚴重的不良事件。
例如，在全球范圍內，輝瑞和BMS均布局了4-1BB單抗，但其單抗的療效和安全性數據并不理想，尤其是存在較嚴重的肝毒性。原因或許在于T細胞的過度激活會導致潛在的全身免疫反應風險。
但即便存在副作用，4-1BB依舊是共刺激受體中最有希望的靶點之一。因此目前對4-1BB靶向分子的研究，主要致力于在不影響藥效的前提下解決肝毒性問題。
對此，天境生物給出的解決方案是，將4-1BB抗體與Claudin 18.2抗體相結合，實現不同信號間的協同作用。
智通財經APP了解到，Claudin蛋白是緊密連接(tight junction)分子，它的功能主要是調節屏障結構的滲透性。Claudin 18.2是Claudin蛋白家族中的一員，它是一種具有高度組織特異性的蛋白，正常生理狀態下僅在胃粘膜上已分化的上皮細胞中表達。
研究發現，在許多胃癌、胰腺癌、食道腺癌等腫瘤中，Claudin 18.2卻呈現高表達的現象。例如，在40%-80%的胃癌患者中，都有Claudin 18.2蛋白。這一特異性表達的特點使Claudin 18.2成為了研究人員開發實體瘤免疫療法的一個理想靶點。
Claudin 18.2和4-1BB的上述獨特性質，正是其能實現 結合的重要基礎。
在解決4-1BB抗體肝毒性的問題上，由于TJ-CD4B獨特的4-1BB結合表位，使其僅在與Claudin 18.2結合時才會激活T細胞。這一特性能避免因4-1BB廣泛表達而過度激活T細胞所引起的肝毒性并降低全身免疫反應風險。此研究還提示，TJ-CD4B有助于產生長久的免疫應答，從而獲得持久的療效。
并且，TJ-CD4B中所用的抗Claudin 18.2抗體和抗4-1BB抗體都是新一代抗體。與上一代抗Claudin 18.2抗體相比，天境生物所設計的抗Claudin 18.2抗體的抗原結合能力更高，即使是在Claudin 18.2腫瘤抗原低表達的腫瘤細胞中，它也能夠結合上去，這意味著TJ-CD4B具有使更多患者受益的潛力。
在去年的癌癥免疫治療學會(SITC)年會上，天境生物公布了TJ-CD4B的臨床前研究數據。數據分析發現：TJ-CD4B具有強大的抗腫瘤活性和持久的抗腫瘤免疫力;進一步的分析表明，TJ-CD4B顯著增加腫瘤微環境中細胞毒性T淋巴細胞的數量以及外周血中記憶性T細胞的數量。
此外，TJ-CD4B在非人靈長類動物實驗中顯示其具有良好的安全性，在高達100mg/kg的劑量下不會過度激活T細胞而引起全身免疫反應或肝毒性。
顯然，以上臨床前研究證實了TJ-CD4B在動物模型和細胞培養實驗中獨特的藥效學數據和安全性特征。而這也將是TJ-CD4B未來占領適應癥市場制高點的重要根基。
稀缺產品從不缺市場
生物創新藥的創造價值的關鍵在于滿足市場龐大的未滿足治療需求。因此對于天境生物TJ-CD4B的價值討論還是要回歸其市場價值。
對于Claudin 18.2/4-1BB雙抗產品來說，全球主要市場或將會在國內。核心原因在于，該藥物市場主要在胃癌治療領域。
從市場前景來看，在具有Claudin 18.2表達的主要癌癥中，胃癌、胰腺癌、食管癌和膽管癌處于具有高表達率的前4位。而這4項癌癥的全球發病人數預計將從2020年的總計約244.1萬人，增長至2030年的約318.2萬人。
但后三類癌癥的適應癥市場相對“小眾”。以胰腺癌為例，就全球范圍來看，胰腺癌2019年全球發病人數約為47萬人，國內發病人數為10萬人。以60%占比計算，全球、國內相關患者群體規模分別只有28萬人和6萬人。
相較之下，胃癌市場患者群體規模要龐大不少。數據顯示，2020年全球約有100.89萬胃癌新發病例，76.9萬人死于胃癌;其中中國胃癌年新發病例數排位中國常見惡性腫瘤第二位(10.5%)，死亡率位居第三位(12.4%)，胃癌已成為威脅中國人民身體健康的常見惡性腫瘤之一。
從全球胃癌市場規模來看，2015年至2020年，胃癌藥物市場規模由106億美元增長至184億美元，年均復合增長率為11.72%;其中，中國胃癌藥物市場規模由239億元增長498億元，年均復合增長率為15.58%。在中國，隨著癌癥早篩的普及和政府政策的支持，預計未來中國胃癌藥物市場將持續增長。
以上不難看出，天境生物在重點研發層面上順應了行業發展的大方向。而從臨床試驗進度來看，天境生物已于去年6月在美國獲批啟動了TJ-CD4B用于治療晚期實體瘤的I期臨床試驗。而在中國獲批的I期臨床試驗則作為美國研究的劑量擴展部分開展，以全面提速TJ-CD4B的全球臨床開發進程。
這也讓天境生物在全球Claudin 18.2/4-1BB雙抗新藥研發上占據了頭把交椅，并在未來有望成為該賽道首款獲批上市的產品，滿足日益增長的未滿足治療需求，進而增厚公司的利潤。
而在中長期價值方面，雖然TJ-CD4B這款產品為天境生物帶來的價值釋放還需要靠時間去驗證。但未來隨著天境生物核心產品陸續落地，全球商業化日漸成熟，TJ-CD4B的商業化之路定能更加順暢。屆時，天境生物也有望進一步打開估值天花板，享受創新型生物醫藥龍頭股的估值溢價。
